細菌會黏附在表面，形成一層生物膜，阻礙抗菌劑和宿主免疫細胞的滲透。同時，隨著抗生素的使用，許多病原體進化出耐藥性，給公共健康帶來了更大的威脅。而新藥發(fā)展的速度跟不上病原體產(chǎn)生耐藥性的速度，因此，很有必要在原有抗生素的基礎(chǔ)上開發(fā)新策略對抗病原體。
雖然生物膜在宿主體內(nèi)的傳播會造成感染性細菌的傳播，但不妨礙它成為替代/替補抗生素治療的新策略，因為一旦分散在血液循環(huán)中，懸浮的細菌比在生物膜上生長的細菌更容易受到宿主免疫細胞的影響，對抗生素的敏感性也提升好幾倍。
生物膜上胞外聚合物基質(zhì)（extracellular polymeric substances；EPS）中的胞外DNA，聚多糖、糖蛋白等像膠水一樣，保持生物膜的完整性。雖然細菌酶和生物表面活性劑能夠使生物膜分散，但是它們活性較低，且一種酶只能作用于一種EPS，不能有效剝離生物膜。
中國醫(yī)學科學院的劉鑒峰、南開大學的史林啟、格羅寧根大學的Henny C. van der Mei和Henk J.?Busscher合作設(shè)計并制備了一種全新的膠束，不僅能實現(xiàn)向生物膜的靶向，還能有效破壞生物膜的完整性，實現(xiàn)優(yōu)異的抗菌性能。這個雙功能膠束由聚乙二醇-b-聚己內(nèi)酯（PEG-b-PCL）和聚己內(nèi)酯-b-聚四氨酯（PCL-b-PQAE）共組裝得到，并修飾兩性離子（含羥基的pH敏感羧基甜菜堿衍生物），記為ZW-MSPMs，不僅能很好靶向生物膜，而且兩性離子基團可與胞外DNA和蛋白等相互作用，干擾它們共同發(fā)揮生物膜黏合作用。
ZW-MSPMs的合成及體內(nèi)、體外靶向性能
在生理環(huán)境下，膠束的負電性使其有較好的循環(huán)穩(wěn)定性，到達生物膜附近后（pH 5.0），膠束實現(xiàn)電荷反轉(zhuǎn)，正電性利于其與帶負電的生物膜相互作用，實現(xiàn)靶向功能。
在體外實驗中，pH 5.0時，膠束向浮游金黃色葡萄球菌靶向達到78%，在正常生理環(huán)境下的靶向僅有11%，因此能有效減少副作用。為了方便觀察，作者將ZW-MSPMs和對照組SSPMs（單一膠束組分且不含兩性離子）都負載尼羅紅，通過腹部成像窗口對小鼠進行活體成像。
注射20 min后，ZW-MSPMs在生物膜處的熒光強度開始增強，說明ZW-MSPMs的有效富集。而對照組SSPMs在生物膜處的熒光微不可察，側(cè)面證明pH響應ZW-MSPMs在靶向生物膜方面的優(yōu)越性。
ZW-MSPMs破壞金黃色葡萄球菌生物膜的能力以及體內(nèi)抗菌性能
實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過ZW-MSPMs處理后，生物膜的重量明顯減少，厚度從20.0 ± 1.6 μm下降到10.0 ± 1.4 μm，而對照組幾乎沒有任何變化。
為了進一步確定生物膜中與ZW-MSPMs相互作用的主要成分，作者研究了鯡精DNA（模擬EPS基質(zhì)的胞外DNA）和淀粉樣纖維（內(nèi)源性金黃色葡萄球菌生物膜）與ZW-MSPMs的相互作用。結(jié)果表明ZW-MSPMs與金黃色葡萄球菌之間的相互作用強于EPS基質(zhì)成分與金黃色葡萄球菌之間的相互作用。
因此，ZW-MSPMs會阻礙或破壞基質(zhì)成分與生物膜內(nèi)細菌的相互作用，從而影響生物膜的完整性。生物膜完整性的缺失會加速藥物向生物膜內(nèi)部的滲透，從而增強抗菌性能。于是，作者尾靜脈注射抗生素環(huán)丙沙星，并通過腹部成像窗口對治療效果進行觀察。
經(jīng)PBS和SSPMs協(xié)同環(huán)丙沙星治療小鼠生物膜的綠色熒光幾乎沒有發(fā)生任何改變，說明生物膜完整性較高，而經(jīng)過ZW-MSPMs和環(huán)丙沙星治療后，生物膜在3-5天后完全消失。5天后，白細胞計數(shù)恢復正常，粒細胞計數(shù)幾乎恢復正常，而PBS或SSPM預處理小鼠血液中免疫細胞計數(shù)仍呈高度升高。并且，ZW-MSPMs也不會對其他器官造成損傷，有良好的生物安全性。
小結(jié)
作者制備了一種新型的靶向ZW-MSPMs作為生物膜分散劑。兩性離子基團和pH響應性不僅能讓ZW-MSPMs有效靶向生物膜，還能與EPS基質(zhì)中的主要成分（胞外DNA和蛋白）產(chǎn)生強烈的相互作用，進而瓦解生物膜的完整性。打破生物膜的屏障后，抗菌劑向生物膜內(nèi)部的滲透增強，進一步提高抗菌性能。作者通過技術(shù)與方法上的創(chuàng)新，通過已有的藥物實現(xiàn)抗菌性能的增強。首先，這種方法可能用于易治療的感染，然后慢慢發(fā)展用于更嚴重、難以治療的耐抗生素感染。在臨床試驗中，這種循序漸進的方法可能比一種從發(fā)病開始就100%依賴于新療法的方法更容易被接受。
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