隨著COVID-19大流行在全球肆虐，更多人依賴消毒劑、洗手液和消毒濕巾來遏制新型冠狀病毒。這些產(chǎn)品通常含有季銨鹽化合物或季銨鹽。這些現(xiàn)代消毒工具已經(jīng)在消費(fèi)品中發(fā)現(xiàn)了幾十年。但在過去的10年里，科學(xué)家們將季銨鹽與動物的生殖和發(fā)育問題聯(lián)系起來，并發(fā)現(xiàn)它們可以破壞關(guān)鍵的細(xì)胞過程。到目前為止，還沒有數(shù)據(jù)表明這種化合物對人體的毒性，但一些科學(xué)家表示，將會有更多的研究對這一問題進(jìn)行說明。
左圖是正常的小鼠胚胎，右圖是暴露于季銨鹽消毒劑的母鼠體內(nèi)胚胎，存在神經(jīng)管缺陷。這些10天大的胚胎通常1- 2mm寬。
乍一看，這只10天大的老鼠胚胎和其他老鼠胚胎沒什么兩樣。然而，在顯微鏡下仔細(xì)觀察后，Terry Hrubec發(fā)現(xiàn)胚胎的神經(jīng)管——也就是后來老鼠的大腦和脊髓——有一個微小的缺口，它沒有完全關(guān)閉。
那是2009年1月，弗吉尼亞理工大學(xué)和愛德華·維亞骨科醫(yī)學(xué)院的生殖與發(fā)育毒理學(xué)家Hrubec正在研究如何預(yù)防此類神經(jīng)管缺陷，并希望能在接觸了已知的導(dǎo)致缺陷的藥物的試驗(yàn)組小鼠的胚胎中看到缺陷。然而，這個有缺陷的胚胎來自對照組（健康的，未暴露在藥物下的小鼠）。Hrubec發(fā)現(xiàn)，10%的對照胚胎中存在神經(jīng)管缺陷。
因此，Hrubec重復(fù)了這個實(shí)驗(yàn)，以確保她沒有把老鼠或胚胎混在一起。但是卻得到了同樣的結(jié)果。她迷惑不解地詢問了負(fù)責(zé)照料這些動物的實(shí)驗(yàn)室工作人員。
“不，老鼠不是來自任何新的地方?！薄安?，他們的飲食沒有改變?！薄笆堑?，它們的食物和被褥都沒有病原體?！?/p>
最后，Hrubec問弗吉尼亞理工大學(xué)動物設(shè)施的主管，他們最近有沒有做任何改變。
原來他們使用了一種防止動物患病的新消毒劑，動物護(hù)理人員通常每周都會在地板、墻壁和架子上噴灑，每天用拖把擦地板。工作人員也一直在使用含氯的消毒劑。但在2008年秋季的某個時候，工作人員轉(zhuǎn)而使用一種含有烷基二甲基芐基氯化銨(ADBAC)和二癸基二甲基氯化銨(DDAC)的混合藥物。這些化合物屬于季銨鹽家族，早就出現(xiàn)在消費(fèi)品中了。
Hrubec進(jìn)一步將ADBAC和DDAC與小鼠的發(fā)育和生育問題聯(lián)系起來。另外，其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)季銨鹽會對細(xì)胞過程產(chǎn)生負(fù)面影響?，F(xiàn)在，隨著COVID-19席卷全球，研究人員不僅擔(dān)心新型冠狀病毒SARS-CoV-2，還擔(dān)心用于摧毀其表面的消毒劑。
醫(yī)院工作人員、學(xué)校門衛(wèi)、公共交通運(yùn)營商和房主已經(jīng)開始對建筑物進(jìn)行消毒，以防止這種致命病毒的感染。美國環(huán)境保護(hù)署建議可以有效對抗SARS-CoV-2的消毒劑中有一半含有季銨鹽，并且季銨鹽作為唯一的活性成分。
但華盛頓大學(xué)的生物化學(xué)家發(fā)現(xiàn)，季銨鹽也可以破壞關(guān)鍵的細(xì)胞通路。
到目前為止，研究人員還沒有報(bào)告表明對人體有全身毒性的數(shù)據(jù)。但是，美國至少有一個監(jiān)管機(jī)構(gòu)想要更多地了解這種化合物。加州公共衛(wèi)生署7月17日發(fā)布了針對學(xué)校的COVID-19指導(dǎo)意見，其中明確規(guī)定避免使用含導(dǎo)致哮喘的化學(xué)物質(zhì)的消毒劑產(chǎn)品，包括季銨鹽。在一份給C&EN的聲明中，該部門說，“我們主動建議盡可能使用不含季銨鹽或其他有害化學(xué)物質(zhì)的消毒劑?！?/p>
當(dāng)我們使用季銨鹽消毒劑對抗冠狀病毒時，這些化學(xué)物質(zhì)會帶來什么風(fēng)險(xiǎn)?
季銨鹽是由幾百個單獨(dú)的化合物組成的大類，它們至少含有一個帶正電荷的氮原子，通常與四個烷基或芐基相連。1935年，獲得諾貝爾獎的德國病理學(xué)家Gerhard Domagk發(fā)現(xiàn)了它們的生物滅活性。Domagk發(fā)現(xiàn)，如果陽離子氮所攜帶的基團(tuán)中至少有一個是長鏈烷基，這種化合物就可以殺死微生物。分子的正電荷幫助它附著在細(xì)菌和病毒的負(fù)電荷表面。一旦附著在細(xì)菌上，長烷基鏈就會插入微生物的脂膜，沖破外層，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物泄漏。在病毒中，季銨鹽會破壞病毒的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)結(jié)構(gòu)。
隨后，含有12個碳的烷基鏈的ADBAC以Zephirol的名字進(jìn)入市場為手術(shù)前的手部和器械消毒。到1940年，季銨鹽被用于為餐館的餐具和奶牛場的擠奶設(shè)備消毒。這些化合物的用途不僅限于消毒。ADBAC的生物殺滅活性使其成為木材處理和眼藥水的有效防腐劑。根據(jù)兩個關(guān)于消費(fèi)品的公共數(shù)據(jù)庫，季銨鹽在全世界成千上萬的家用產(chǎn)品中都有出現(xiàn)，季銨鹽市場在2019年價(jià)值9.637億美元。
- 越來越多的證據(jù)
在得知弗吉尼亞理工大學(xué)的動物設(shè)備改用季銨鹽消毒劑后，Hrubec開始尋找有關(guān)化合物毒性的數(shù)據(jù)。她沒有發(fā)現(xiàn)任何關(guān)于季銨鹽的生殖或發(fā)育毒性的研究，但Nature雜志的問答揭示了她并不是唯一一個工作被化學(xué)物質(zhì)打斷的人(Nature 2008, DOI: 10.1038/453964a)。
這篇文章詳細(xì)描述了Patricia Hunt的經(jīng)歷，她因早期將雙酚A與小鼠胚胎發(fā)育問題聯(lián)系起來而獲得了“意外毒理學(xué)家”的綽號。2005年，Hunt剛從凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院搬過來，設(shè)施沒有使用季銨鹽消毒劑，而華盛頓州立大學(xué)使用季銨鹽消毒劑。Hunt注意到，搬家后，老鼠的生育能力明顯下降，而在蟯蟲爆發(fā)后，老鼠的生育能力進(jìn)一步下降。
在與Hunt接觸之后，Hrubec檢查了自己老鼠的繁殖記錄，發(fā)現(xiàn)自從在弗吉尼亞理工大學(xué)更換消毒劑后，老鼠的繁殖能力也有了微妙的下降。當(dāng)Hunt停止研究季銨鹽的毒性后，Hrubec決定進(jìn)一步研究這些普遍存在的化學(xué)物質(zhì)可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。她說:“如果它在老鼠身上造成了問題，那么很有可能也會在人類身上造成問題?！?/p>
Hrubec收集了飼喂控制劑量的ADBAC和DDAC的小鼠和大鼠的繁殖數(shù)據(jù)，在2014年，發(fā)表了她和Hunt的數(shù)據(jù)：暴露于季銨鹽的動物比沒有暴露于季銨鹽的動物生產(chǎn)的幼崽更少(Reprod. Toxicol. 2014, DOI: 10.1016/j.reprotox.2014.07.071)。
后來，Hrubec對缺陷進(jìn)行了跟蹤，發(fā)現(xiàn)即使只有父親接觸季銨鹽，母親沒有接觸季銨鹽，缺陷也會出現(xiàn)(Birth defects Res. 2017, DOI: 10.1002/bdr2.1064)。
在另一項(xiàng)關(guān)于生育能力的研究中，Hrubec模擬了人們在使用含季銨鹽產(chǎn)品清潔的建筑物中每天可能接觸到的污染物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，生活在季銨鹽消毒設(shè)備中雄性小鼠的精子數(shù)量下降了25%，精子活力下降了10%（2016 DOI: 10.1016/j.reprotox.2015.10.006）。
Hostetler對Hrubec的研究提出了批評，因?yàn)樗o老鼠喂食的季銨鹽劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了人類所接觸的劑量，并且在后者的實(shí)驗(yàn)中使用了一種沒有量化的環(huán)境暴露形式。他還指出，環(huán)境保護(hù)署根據(jù)1989年至1992年六項(xiàng)工業(yè)提供的對大鼠和兔子的研究，對ADBAC和DDAC的繁殖和發(fā)育安全性進(jìn)行了評估。在這些研究中，沒有發(fā)現(xiàn)對動物胎兒沒有毒性的劑量對母親有毒。
東卡羅萊納大學(xué)毒理學(xué)家Jamie同意這一說法，她認(rèn)為，要真正評估特定化學(xué)品對人類健康的風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)鍵是使用與人類所接觸的物質(zhì)和與人類經(jīng)歷相關(guān)的接觸方式和劑量。但她補(bǔ)充說，這并不能證明Hrubec的研究無效。
- 組隊(duì)研究
在2014年，Hrubec發(fā)表了第一份關(guān)于蓖麻毒素的研究報(bào)告后，兩名研究人員聯(lián)系她進(jìn)行合作。他們也和季銨鹽發(fā)生過沖突。
“過去幾年我們一起研究的所有問題，都是各自獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的，也都是偶然發(fā)現(xiàn)的，”Hrubec說。
加州大學(xué)戴維斯分校的毒理學(xué)家Gino Cortopassi一直在研究與線粒體有關(guān)的疾病，線粒體是細(xì)胞產(chǎn)生能量的場所。線粒體功能障礙會導(dǎo)致過度疲勞，是衰老和大多數(shù)慢性疾病的一個特征。從2010年開始，Cortopassi和他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一場大規(guī)模的高通量篩選活動，尋找能夠促進(jìn)線粒體功能的化合物，并作為治療此類疾病的新線索。他們對1600種化合物進(jìn)行了五種細(xì)胞測試，以觀察這些化合物會對線粒體健康的各種指標(biāo)產(chǎn)生什么影響。
研究人員發(fā)現(xiàn)有11種化合物可以減緩這兩個過程。其中六個是季銨鹽，包括ADBAC和CPC(Environ. Health Perspect. 2017, DOI: 10.1289/EHP1404)。到2015年，當(dāng)研究小組完成收集數(shù)據(jù)時，很明顯，季銨鹽是抑制線粒體功能最有效的化合物。
與此同時，華盛頓大學(xué)的Xu偶然發(fā)現(xiàn)了一種不同的蓖麻毒素模式。他在做博士后研究時就一直在研究一種叫做Smith-Lemli-Opitz綜合癥的疾病。這種罕見的疾病與神經(jīng)損傷有關(guān)，是由介導(dǎo)膽固醇生物合成最終反應(yīng)的酶DHCR7編碼基因突變引起的。膽固醇是神經(jīng)元細(xì)胞膜和髓鞘的關(guān)鍵成分，髓鞘是電活性神經(jīng)細(xì)胞周圍的絕緣保護(hù)膜。
他希望找出非遺傳因素，如環(huán)境化學(xué)物質(zhì)是否也會在Smith-Lemli-Opitz綜合征中發(fā)揮作用。于是，他進(jìn)行了一次計(jì)算機(jī)搜索，尋找可能抑制DHCR7的候選化學(xué)物質(zhì)。
他發(fā)現(xiàn)ADBAC在結(jié)構(gòu)上與一種叫做AY9944 (Toxicol)的DHCR7抑制劑有72.9%的相似。(Toxicol. Sci. 2016, DOI: 10.1093 / toxsci / kfw041)。接下來，他通過確定膽固醇前體7-脫氫膽固醇在接觸ADBAC的細(xì)胞中積累，證實(shí)了ADBAC有抑制DHCR7的能力。
- 人類暴露
到目前為止，Hrubec、Xu和Cortopassi還沒有將他們在細(xì)胞和動物中發(fā)現(xiàn)的東西與人類的下游健康影響聯(lián)系起來。
和Hrubec的研究一樣，Hostetler認(rèn)為Cortopassi和Xu的發(fā)現(xiàn)與人類健康無關(guān)，因?yàn)樗麄儨y試的是人類通常不會接觸到的高劑量季銨鹽。Hostetler說，因?yàn)榧句@鹽對抗微生物的效果非常好，所以它們通常是在較低的濃度下配制的，大約是溶液質(zhì)量的0.1%。他認(rèn)為，細(xì)胞內(nèi)季銨鹽的濃度不會達(dá)到Cortopassi線粒體研究中使用的水平。工業(yè)部門進(jìn)行的動物研究沒有觀察到抑制膽固醇生物合成對下游健康的影響。
相反，Hostetler說，人們應(yīng)該更關(guān)注局部的刺激效應(yīng)。在例行處理濃縮消毒劑溶液的清潔工或護(hù)士等工作人員中，與使用季銨鹽相關(guān)的職業(yè)健康風(fēng)險(xiǎn)已得到確認(rèn)，包括皮膚刺激、皮膚敏化和職業(yè)性哮喘。
季銨鹽的廣泛使用，加上在人類樣本中發(fā)現(xiàn)的，以及在動物和細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的潛在毒性，促使一些研究人員進(jìn)一步仔細(xì)研究這些化學(xué)物質(zhì)。3月4日，在聽取了Hrubec和Xu的研究報(bào)告以及Hostetler的反駁后，一個由9名科學(xué)家組成的小組一致投票決定將季銨鹽列入加州生物監(jiān)測項(xiàng)目，以減少加州人接觸有害化學(xué)物質(zhì)的機(jī)會。
與此同時，一個重要的研究問題仍然存在:季銨鹽如何進(jìn)入人體？Cortopassi和Datta認(rèn)為，在噴灑消毒劑時，吸入飛沫可能是最重要的接觸途徑。
對于Hrubec、Xu和Cortopassi來說，COVID-19提供了一個獨(dú)特的機(jī)會，可以研究大流行前后對季銨鹽水平的影響。但目前，科學(xué)家所在的大學(xué)已經(jīng)暫停了所有人類參與的研究。Hrubec說：“現(xiàn)在，我們不能監(jiān)控任何東西，但一旦得到允許我們就開工?！?/p>
原文鏈接：
https://cen.acs.org/safety/consumer-safety/know-enough-safety-quat-disinfectants/98/i30
