近年來，越來越多的多肽藥物被用于治療糖尿病、細菌感染、腫瘤等疾病。與傳統(tǒng)小分子藥物相比，多肽藥物具有更好的特異性和生物相容性。然而，多肽在體內極易被酶降解，致其體內半衰期短，難以達到治療效果，阻礙了多肽藥物的廣泛應用。此外，由于大多數(shù)多肽不能穿透細胞膜，因此目前的多肽藥物僅局限于細胞外靶點，如細胞表面的受體、離子通道和分泌性蛋白等。開發(fā)高效、安全的多肽胞內遞送技術對于生物醫(yī)藥的發(fā)展具有重要的意義。
近日，華東師范大學生命科學學院程義云團隊開發(fā)了一種氟標簽技術用于多肽胞內遞送。這種方法相對傳統(tǒng)技術具有更好的胞內遞送效率，能夠很好地維持多肽分子的生物活性，并提高其酶穩(wěn)定性。該成果近日發(fā)表于Science Advances（2020, 6, eaaz1774）。
課題組在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，氟化修飾可以顯著提高陽離子高分子的基因（Nat. Commun., 2014, 5, 3053）和蛋白質胞內遞送（Nat. Commun., 2018, 9, 1377）性能，含氟烷基鏈具有由于極低的表面能，其修飾的材料容易通過自組裝成納米結構。
考慮到多肽胞內遞送與蛋白質遞送的相似之處，研究人員推測可以利用含氟烷基鏈優(yōu)異的自組裝以及跨膜性能，將其標記到多肽分子上，進一步自組裝形成納米結構，從而破除多肽胞內遞送過程中存在的多重屏障，并提高多肽的穩(wěn)定性。在該研究中，研究人員分別在不同分子量、等電點和疏水性的多肽末端修飾含氟烷基鏈，均可以形成穩(wěn)定的納米顆粒，并且高效地將多肽分子遞送到細胞內（圖1）。
與TAT和R8等經(jīng)典的細胞穿膜肽相比，氟標簽技術具有更好的胞內遞送效率和酶降解穩(wěn)定性。若把含氟烷基鏈替換為不含氟的碳氫基烷基鏈，則多肽大部分停留在細胞膜表面，無法進入胞內，這是由于碳氫基烷基鏈容易與細胞膜融合，而使得連接的肽滯留在細胞膜表面。利用這一技術可以高效遞送活性多肽如促凋亡肽KLAKLAKKLAKLAK進入胞內，標記后的肽在體外和體外均展現(xiàn)了優(yōu)異的抗腫瘤活性。該研究為多肽的胞內遞送提供了一種簡便、高效的新策略。
該論文的第一作者為華東師范大學生命科學學院博士生榮廣玉和華南理工大學的博士后王長平，通訊作者為程義云教授。華東師范大學為該論文的第一單位。該研究得到了國家自然科學基金杰出青年基金、科技部重點研發(fā)計劃等項目的經(jīng)費支持。
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