在治療癌癥的納米藥物開發(fā)中，有效改善藥物向腫瘤部位的傳遞效率一直是研究的重點與難點。高效的藥物傳遞不但有助于提高癌癥治療效果，更能有效避免藥物毒性對正常組織器官的危害，從而減輕病人痛苦。而納米藥物自進入血液到傳遞至腫瘤組織的過程中，需要克服免疫系統(tǒng)清除、腫瘤基質(zhì)屏障等重重阻礙，可謂“過五關(guān)，斬六將”，這便更需要納米藥物具備足夠“智能”的響應(yīng)功能，在不同傳遞環(huán)節(jié)中“見招拆招”。
而尺寸作為納米粒子的重要可調(diào)參數(shù)，也常被用于優(yōu)化藥物向腫瘤部位的傳遞效率。
然而，隨著相關(guān)研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)具有固定尺寸的納米粒子往往難以應(yīng)對不同傳遞過程的需求，因而開發(fā)具有動態(tài)尺寸調(diào)控功能的新型納米材料成為了改善納米藥物傳遞效率的新思路。
為解決大尺寸納米藥物在腫瘤部位滲透困難與藥物靶向釋放的問題，浙江大學計劍教授研究團隊在前期工作中，基于DNA分子的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變功能設(shè)計了一種具有腫瘤組織層次與細胞層次雙響應(yīng)的動態(tài)解組裝納米藥物載體。相關(guān)成果發(fā)表在《ACS Applied Materials & Interfaces》（2020, 12, 22560?22571）上。論文的第一作者為博士生葉婉瑩。
該團隊采用pH響應(yīng)性的三鏈DNA及其互補序列對金納米粒子進行表面修飾，在pH 7.4的中性條件下，兩種納米粒子能夠基于Watson-Crick堿基識別作用通過雙鏈DNA形成尺寸100 nm左右的組裝體，從而通過EPR效應(yīng)在腫瘤部位有效富集；而在腫瘤組織pH 6.5的微酸條件下，由于堿基的質(zhì)子化作用，在Hoogsteen相互作用的主導下DNA會自發(fā)轉(zhuǎn)化為三鏈與單鏈的分離狀態(tài)從而誘導納米粒子發(fā)生解組裝，并以30 nm左右的小尺寸獲得腫瘤部位深層滲透的效果。
同時，通過在納米粒子表面修飾負載化療藥物阿霉素的發(fā)卡DNA，并以癌細胞過度表達的端粒酶作為藥物釋放的響應(yīng)性開關(guān)，還能實現(xiàn)藥物在癌細胞內(nèi)的特異性釋放。
研究結(jié)果表明，該組裝體能夠在腫瘤組織pH誘導下實現(xiàn)靈敏、可逆的動態(tài)解組裝，并且其動態(tài)組裝與解組裝行為具有優(yōu)異的尺寸可調(diào)節(jié)性。
體外細胞球滲透模型與動物模型也均證實該雙響應(yīng)藥物載體能夠有效提高藥物在腫瘤組織處的滲透性能與傳遞效率，并通過癌細胞特異性的細胞內(nèi)藥物釋放，有效降低了藥物對正常細胞的細胞毒性，明顯改善了藥物的抑瘤效果。
這一基于DNA修飾納米粒子的雙響應(yīng)藥物傳遞體系也為新型納米藥物平臺的開發(fā)帶來了新的可能。
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