結(jié)核病(Tuberculosis,TB)是結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,M.tb)感染引發(fā)的單病原體致死人數(shù)最多的傳染病。結(jié)核結(jié)節(jié)(Granuloma)作為T(mén)B的特征性結(jié)構(gòu),主要由大量巨噬細(xì)胞和其他免細(xì)胞緊密排列而成,包繞著“中央壞死區(qū)”,內(nèi)含大量M.tb和與之對(duì)抗而死亡的巨噬細(xì)胞碎片。結(jié)核結(jié)節(jié)對(duì)人體來(lái)說(shuō)是一把“雙刃劍”,一方面,結(jié)核結(jié)節(jié)的致密結(jié)構(gòu)能夠有效隔離M.tb,防止細(xì)菌向外擴(kuò)散;但是,當(dāng)人體免疫力下降時(shí),結(jié)核結(jié)節(jié)內(nèi)的M.tb會(huì)再次大量活化和增殖,引發(fā)活動(dòng)性TB。另一方面,結(jié)核結(jié)節(jié)的致密結(jié)構(gòu)及壞死組織,嚴(yán)重限制了抗生素進(jìn)入,致使臨床常規(guī)的聯(lián)合用藥治療方案療效差、療程長(zhǎng)、毒副作用大,從而導(dǎo)致患者依從性差及結(jié)核病的遷延不愈。

中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院黃曦教授團(tuán)隊(duì):基于新型聚集發(fā)光材料的結(jié)核病多模態(tài)精準(zhǔn)診療

考慮到結(jié)核結(jié)節(jié)與實(shí)體腫瘤病理結(jié)構(gòu)的相似性,中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院黃曦教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),結(jié)核結(jié)節(jié)同樣具有“高滲透性和滯留效應(yīng)”(EPR效應(yīng)),納米顆粒能靶向并滯留于結(jié)核結(jié)節(jié)。據(jù)此,他們采用新型聚集發(fā)光(AIE)材料、抗結(jié)核藥物利福平(RIF)、雙親性膠束分子(DSPE-PEG2000),構(gòu)建了一種基于聚集發(fā)光的多功能載藥納米膠束。AIE材料發(fā)射強(qiáng)烈熒光實(shí)現(xiàn)結(jié)核結(jié)節(jié)的靶向成像和追蹤;AIE材料在激發(fā)光作用下產(chǎn)生大量活性氧ROS;實(shí)現(xiàn)結(jié)核菌的光動(dòng)力殺傷;納米膠束包裹的RIF實(shí)現(xiàn)結(jié)核病的靶向協(xié)同化療。因此,納米膠束兼具靶向成像、光動(dòng)力治療及化療功能,實(shí)現(xiàn)結(jié)核病的多模態(tài)精準(zhǔn)診療。

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圖1.?多功能納米膠束的合成、結(jié)核結(jié)節(jié)靶向和結(jié)核病精準(zhǔn)治療原理圖

納米膠束內(nèi)的新型AIE材料TTD具有發(fā)射強(qiáng)烈紅色熒光、聚集發(fā)光和產(chǎn)ROS特性。球型納米膠束TTD+RIF NPs的粒徑為~120 nm,其包裹了抗結(jié)核藥物RIF,從而實(shí)現(xiàn)結(jié)核菌的協(xié)同藥物殺傷。

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圖2.?新型AIE材料TTD和多功能納米膠束TTD+RIF NPs的合成和表征

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靜脈注射TTD+RIF NPs到海分枝桿菌感染導(dǎo)致的兩種結(jié)核結(jié)節(jié)的動(dòng)物模型體內(nèi)后,TTD+RIF NPs會(huì)通過(guò)EPR效應(yīng)靶向結(jié)節(jié),實(shí)現(xiàn)單個(gè)結(jié)節(jié)的靶向成像和長(zhǎng)期靶向追蹤。

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圖3.?海分枝桿菌感染所致斑馬魚(yú)結(jié)節(jié)模型和小鼠尾部結(jié)節(jié)模型的構(gòu)建

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圖4.?TTD+RIF NPs實(shí)現(xiàn)斑馬魚(yú)結(jié)節(jié)和小鼠結(jié)節(jié)的靶向成像和靶向追蹤

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同時(shí),TTD+RIF NPs能夠顯著殺傷斑馬魚(yú)結(jié)節(jié)內(nèi)部的海分枝桿菌,斑馬魚(yú)生存率大大提高;并且,TTD+RIF NPs能夠顯著抑制小鼠尾部的結(jié)節(jié)損傷。

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圖5. (A-C) TTD+RIF NPs實(shí)現(xiàn)斑馬魚(yú)結(jié)節(jié)部位海分枝桿菌的光動(dòng)力殺傷合并藥物治療;(D-G) TTD+RIF NPs治療小鼠尾部結(jié)節(jié)損傷。

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基于聚集發(fā)光的多功能納米膠束TTD+RIF NPs的納米載藥體系,可以實(shí)現(xiàn)單個(gè)結(jié)核結(jié)節(jié)的靶向成像和追蹤,并能有效殺傷結(jié)節(jié)內(nèi)部的結(jié)核菌,為實(shí)現(xiàn)結(jié)核病精準(zhǔn)診療提供新的思路。

參考文獻(xiàn):

Liao, Y.; Li, B.; Zhao, Z.; Fu, Y.; Tan, Q.; Li, X.; Wang, W.; Yin, J.; Shan, H.; Tang, B. Z.; Huang, X., Targeted?Theranostics?for Tuberculosis: A Rifampicin-Loaded Aggregation-Induced Emission Carrier for Granulomas Tracking and Anti-Infection. ACS?Nano 2020.

全文鏈接:

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c00586

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