隨著生活水平的不斷提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、越來越緊張的生活節(jié)奏以及少動多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發(fā)病率增長非常迅速，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后的第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。2019年中國糖尿病患病人數(shù)達到1.2億，成為世界之最。對于糖尿病患者來說，良好的血糖控制 可以延緩和阻止并發(fā)癥的發(fā)生，胰島素對于糖尿病患者血糖的控制至關重要。然而一些糖尿病患者對傳統(tǒng)有針胰島素注射方式存在懼怕心理，會因此延遲了規(guī)范注射胰島素的時間，甚至漏打胰島素，從而增加并發(fā)癥發(fā)生的幾率。并且長期有針注射胰島素會造成注射部位皮下脂肪增生，出現(xiàn)硬結(jié)等問題。而高分子微針作為一種新型無痛透皮給藥技術，有效的解決了這一問題。
日前，北京化工大學的郭新東教授課題組，利用高分子微針透皮給藥技術，實現(xiàn)了胰島素的無痛可控透皮給藥，并且進一步通過在同一貼片上集成多種具有不同藥物釋放動力學的微針，實現(xiàn)更高的胰島素使用效率，降低餐后血糖的波動水平。相關論文以“A basal-bolus insulin regimen integrated microneedle patch for intraday postprandial glucose control”為題發(fā)表的國際知名期刊《SCIENCE ADVANCES》。
集成微針貼片的制備
集成微針貼片（IMP）系統(tǒng)就是將眾多小于1 mm的微針集成到貼片表面，可以有效的突破真皮層，提高藥物的透皮給藥效率，與此同時，由于其較短的長度，不會達到疼痛神經(jīng)，因此不會產(chǎn)生痛感，是一種高效，依從性較好的透皮給藥系統(tǒng)。胰島素本身的性質(zhì)也決定了，它需要一種較好的透皮給藥方式。
在選用微針的制備材料的時候，考慮到微針進入身體，因此選用的都是經(jīng)過FDA認可的降解途經(jīng)明確的單體與交聯(lián)劑。在此項研究中，選用了生物來源的交聯(lián)劑京尼平和聚合物單體丁二醇二縮水甘油醚，在常溫下實現(xiàn)交聯(lián)過程，以保證胰島素的活性與穩(wěn)定性。在交聯(lián)后水凝膠也可以同時構(gòu)筑起可自支撐的連續(xù)微孔，以實現(xiàn)對胰島素的包埋與可控釋放。
有了上述凝膠之后，研究者即開始著手制備IMP。臨床研究表明，每天三次的注射胰島素可以有效控制血糖水平。因此研究者希望在同一貼片上通過調(diào)節(jié)微針中cHA顆粒的占比，使其具有不同的釋放動力學，以實現(xiàn)血糖水平的平穩(wěn)控制。將三種微針，通過PVA層與基片連接，使其具有良好的可分離性能。在微針進入皮膚后與基片分離，留在皮膚，結(jié)合三重緩釋，實現(xiàn)胰島素可控釋放。
集成貼片效果的評價
在通過模版法制備得到IMP之后，對其使用效果進行了評價。微針的硬度，對其穿透性能有著重要的影響。所制備的微針可以穿透4層以上的保鮮膜，證明對真皮層優(yōu)良化的透過性，且在分離過程中可以與基底有效分離。在豬皮與活體小鼠皮膚表面實驗也得到了良好的效果。通過測定微針使用處的透皮失水量也表明，使用后透皮性能顯著提高，在5 h后微針使用處便恢復良好。在細胞活性試驗中，在48 h后細胞活性也能達到80 %以上，證明其基本沒有細胞毒性。在胰島素釋放速率的評價試驗中，也可以看出不同的微針，釋放速率有著顯著的差別，最快的在2 h即可全部釋放，而最慢的，在5 h后仍然表現(xiàn)出較低的釋放速率。最后將此貼片應用于患有糖尿病的模型小鼠，在一日三餐的進食情況下，有效的降低了血糖的波動，使其維持在一個合理的水平之內(nèi)。
小結(jié)
目前，已上市胰島素給藥方式均與注射相關。與這些產(chǎn)品相比，胰島素高分子微針具有生產(chǎn)成本低、無痛給藥、無污染等優(yōu)點。研究者設計和制造了一種集成式高分子微針貼片，這種微針貼片可以具有良好的透皮性能，且不會對皮膚造成永久性傷害，在結(jié)合胰島素后可實現(xiàn)多種釋放動力學胰島素的透皮給藥，以更好地覆蓋餐后血糖波動，從而改善日間葡萄糖波動并預防并發(fā)癥。此研究也為后續(xù)，在其他的疾病治療中，多種藥物的可控順序釋放技術的開發(fā)開辟了新的思路。
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