化療在腫瘤治療中有著舉足輕重的地位，但是化療缺乏特異性，容易對正常細胞及組織造成傷害，引起嚴重的副作用；而且腫瘤會在化療后“進化”出耐藥性，使化療效果降低甚至消失。將化療藥物用聚合物、脂質(zhì)體等載體進行負載能解決這些問題。近期，研究人員發(fā)現(xiàn)，聚合物除了能對藥物進行負載和遞送外，其中一些聚合物本身也具備一定的抗腫瘤性能，但是目前并沒有關于構建這些具有廣譜抗腫瘤活性聚合物的通用策略。
宿主防御肽在針對細菌、真菌及病毒的非特異性防御過程中起到重要作用，在抗腫瘤領域也有較大的潛力。與正常細胞相比，腫瘤外層細胞膜表面通常高表達一些荷負電的物質(zhì)以及膽固醇的缺失和惡性腫瘤細胞表面微絨毛數(shù)量的增加（分別會造成細胞膜流動性和表面積的增加）會使得陽離子宿主防御肽特異性結合腫瘤細胞，并通過細胞膜溶解機制對其進行殺傷。其中，具有α螺旋構象的宿主防御肽具有更為優(yōu)異的抗腫瘤活性。然而這些肽制備過程復雜，且成本高昂，于是科研人員設想是否可以利用合成的聚合物模擬這些具有抗腫瘤活性的宿主防御肽。
基于此，中科院長春應化所的陳學思院士和肖春生等人設計合成了一種不依賴藥物而具有抗腫瘤活性的陽離子多肽（ACPP）。ACPP模擬了宿主防御肽，能夠在幾分鐘內(nèi)誘導腫瘤細胞壞死，對高達12種腫瘤細胞模型（（對HeLa, 4T1, MCF-7, A549, A549/DDP,K7M2-WT, C26, CT26, B16-F10, SKOV3, PC3, PC3/DR細胞的IC50分別為30, 38, 13, 35, 35, 49, 7, 10, 41, 12, 20, 14 μg mL?1））都具有抗腫瘤活性，其中不乏耐藥型和高轉(zhuǎn)移型腫瘤細胞模型。為了進一步降低其對正常細胞的傷害，增大體內(nèi)應用的可能性，作者對ACPP進行改性，引入pH響應基團制備兩性離子DA-ACPP，在正常組織沒有溶血反應，一旦到達腫瘤組織，響應腫瘤微酸環(huán)境后激活腫瘤殺傷性能，對原位乳腺癌模型和黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型均有很好的腫瘤抑制作用，為腫瘤治療開辟了新道路。
具有抗腫瘤活性的陽離子多肽的制備
作者首先利用γ-烯丙基-谷氨酸-N-羧基酸酐的開環(huán)反應以及巰基-烯點擊化學制備了含有兩個長碳鏈和側(cè)鏈含伯胺的多肽。α螺旋主鏈和側(cè)鏈一定量的氨基陽離子賦予多肽與細胞膜之間的靜電相互作用并能夠插入磷脂雙分子層中。主鏈末端的兩個長碳鏈增加多肽與腫瘤細胞膜之間的疏水相互作用。
陽離子肽通過膜溶解機制誘導腫瘤細胞壞死
作者通過腫瘤細胞形貌和結構變化驗證了制備的陽離子多肽能夠通過膜溶解機制誘導腫瘤細胞快速壞死。與ACPP孵育后，腫瘤細胞出現(xiàn)異常膜結構，包括起泡、出芽和孔隙形成。最后，微絨毛和主軸形狀消失，膜結構坍塌破碎。同時，腫瘤細胞膜完整性和滲透性的改變進一步證明ACPP的膜溶解機制。ACPP對高達12種腫瘤細胞模型都具有抗腫瘤活性，其中不乏耐藥型和高轉(zhuǎn)移型腫瘤細胞模型。
對陽離子肽進行改性增加生物安全性并增加體內(nèi)實驗的可行性
ACPP雖然對腫瘤細胞有較好的殺傷能力，但其正電性容易造成溶血，不適合進行體內(nèi)實驗。為了增加陽離子多肽的生物安全性，作者對多肽進行改性，將陽離子氨基通過pH響應的酸酐變成荷負電的羧基，得到兩性離子DA-ACPP。兩性離子減少了正常細胞對它攝取，降低副作用。當響應腫瘤微環(huán)環(huán)境后，DA-ACPP被激活成ACPP，實現(xiàn)高效的抗腫瘤性能。
最后，作者選擇兩個腫瘤模型：4T1原位乳腺癌腫瘤和B16-F10黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型進行了DA-ACPP抗腫瘤活性的體內(nèi)實驗。經(jīng)過DA-ACPP治療的小鼠腫瘤體積和質(zhì)量最小，腫瘤組織染色出現(xiàn)明顯壞死，并且對肺轉(zhuǎn)移腫瘤也有一定抑制作用。
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